Metilación: qué es, cómo gira su ciclo y la verdad sobre el MTHFR

EXOMA · Publicado el 3 de octubre de 2026

Metilación: qué es, cómo gira el ciclo de la metionina y por qué no se recomienda testar el MTHFR. Qué medir y qué suplementos evitar.

La metilación es la transferencia de un grupo metilo, un carbono con tres hidrógenos, de una molécula a otra. Es una de las reacciones más frecuentes del cuerpo: regula qué genes se leen, fabrica y degrada neurotransmisores y recicla la homocisteína. Depende del folato, la B12 y la B6, y su pieza más famosa, el gen MTHFR, es también la más sobrevendida: llevar una variante es la norma, y testarla casi nunca cambia nada.

Respuestas directas

¿Qué es la metilación?

La transferencia de un grupo metilo (CH3) de una molécula donante a otra, que hacen unas enzimas llamadas metiltransferasas. El donante universal es la S-adenosilmetionina (SAM). Metilar el ADN, una proteína o un neurotransmisor cambia su función sin cambiar lo que es.

¿Qué es el ciclo de la metilación?

El ciclo de la metionina: la metionina forma SAM, la SAM cede su metilo y queda homocisteína, y la homocisteína se remetila a metionina con metilfolato y B12, o con betaína en el hígado y el riñón. Lo que no se remetila sale por transulfuración, que necesita B6.

¿Qué es el MTHFR?

La metilentetrahidrofolato reductasa, la enzima que fabrica el 5-metiltetrahidrofolato, el folato que dona el metilo para remetilar la homocisteína, y el gen que la codifica. Sus variantes C677T y A1298C son tan comunes que llevar alguna es la norma.

¿Sirve hacerse el test del gen MTHFR?

Casi nunca. La sociedad estadounidense de genética médica le atribuye una utilidad clínica mínima y desaconseja pedirlo en el estudio de trombofilia o de pérdida gestacional. Lo que orienta la decisión es la homocisteína en sangre, con B12 y folato.

¿Qué es un metilador lento?

El único con utilidad clínica demostrada es quien hereda poca actividad de las enzimas TPMT o NUDT15 y metaboliza mal la azatioprina: la ficha técnica española recomienda medir la TPMT antes de empezar. La inframetilación de algunos protocolos integrativos no tiene validación publicada.

¿Cómo se mide la metilación?

En la práctica, con una analítica: homocisteína, vitamina B12 y folato, y ácido metilmalónico si la B12 es dudosa. Los test de consumo de metilación del ADN miden relojes epigenéticos, que estiman una edad biológica; no dicen si tu ciclo funciona.

Lo que vas a encontrar

1. [Grupo metilo, SAM y metiltransferasas: el vocabulario básico](#sec-que-es)
2. [Dónde actúa: ADN, neurotransmisores, fosfolípidos y creatina](#sec-donde)
3. [Metionina, SAM, SAH y homocisteína: la vuelta completa](#sec-ciclo)
4. [Remetilación y transulfuración: las dos salidas de la homocisteína](#sec-remetilacion)
5. [Metilación del ADN y desmetilación: la capa epigenética](#sec-adn)
6. [Qué es el MTHFR: el gen y la enzima](#sec-mthfr)
7. [C677T y A1298C: cuánta gente las lleva, también en España](#sec-variantes)
8. [La deficiencia grave de MTHFR no es la variante común](#sec-deficiencia)
9. [¿Sirve testar el MTHFR? Lo que dicen las guías y los metaanálisis](#sec-testar)
10. [TPMT y NUDT15: la metilación lenta que sí cambia un tratamiento](#sec-tpmt)
11. [Inframetilación y sobremetilación: un concepto sin validar](#sec-inframetilacion)
12. [Suplementos para la metilación: qué dice la evidencia](#sec-suplementos)
13. [Suplementos desaconsejados para la metilación y por qué](#sec-desaconsejados)
14. [Contraindicaciones e interacciones que hay que conocer](#sec-contraindicaciones)
15. [Déficit de B12, óxido nitroso y homocistinuria: señales que no esperan](#sec-alarma)
16. [Cómo se mide y qué pedir, en este orden](#sec-decision)

Grupo metilo, SAM y metiltransferasas: el vocabulario básico

La metilación es la transferencia de un grupo metilo, un átomo de carbono unido a tres de hidrógeno (CH3), desde una molécula donante a otra. Metilar es añadir ese grupo; desmetilar, retirarlo. El cambio es mínimo en tamaño y grande en efecto: modifica cómo se comporta una molécula sin cambiar lo que es.

El donante universal es la S-adenosilmetionina, abreviada SAM o SAMe, que el cuerpo fabrica a partir de la metionina de la dieta. Al ceder su metilo queda S-adenosilhomocisteína, SAH, que a su vez se convierte en homocisteína.

Las enzimas que hacen la transferencia son las metiltransferasas. En el genoma humano se han identificado más de 200 metiltransferasas conocidas o probables que dependen de la SAM. Cada una metila un tipo de molécula: el ADN, las histonas, las catecolaminas, los fosfolípidos. Corregido en esta revisión: la versión anterior hablaba de más de doscientas reacciones; lo que está contado es el número de enzimas.

Una célula usa la metilación como un interruptor químico barato y reversible. Por eso aparece en tantos sitios, y por eso un fallo serio del sistema da síntomas dispersos y no uno limpio.

Dónde actúa: ADN, neurotransmisores, fosfolípidos y creatina

Sobre el ADN y las histonas regula qué genes se leen, sin cambiar la secuencia. Es la base de la epigenética y de los [relojes epigenéticos](./relojes-epigeneticos/index.html).

Sobre los neurotransmisores, una metiltransferasa convierte la noradrenalina en adrenalina, y otra, la COMT, inactiva la dopamina y la adrenalina metilándolas.

En los fosfolípidos y la creatina es donde más metilos se gastan. Las estimaciones de lo que se lleva la síntesis de creatina van de un 40 % a más de un 70 % de los metilos de la SAM, y un trabajo de 2006 propone que la fabricación de fosfatidilcolina en el hígado compite como gran consumidora. La creatina se explica en [creatina monohidrato](./creatina-monohidrato/index.html).

Y es una vía de eliminación. El exceso de niacina se degrada sobre todo por metilación, a través de la enzima NNMT, y a dosis altas puede agotar metilos y subir la homocisteína. Se desarrolla en [niacina](./niacina/index.html), y la NNMT como diana en [5-amino-1MQ](./5-amino-1mq/index.html).

Metionina, SAM, SAH y homocisteína: la vuelta completa

McCaddon y Miller lo describen así en Frontiers in Nutrition en 2023: «Homocysteine can then be converted back to methionine by methionine synthase (1) with methyltetrahydrofolate (MethylTHF) serving as the methyl donor and vitamin B12 serving as a cofactor». Es decir, la homocisteína vuelve a ser metionina gracias a la metionina sintasa, con el metilfolato como donante del metilo y la B12 como cofactor. Nivel N2: mecanismo establecido en humanos.

La vuelta completa tiene cuatro pasos. La metionina se une al ATP y forma SAM. La SAM cede su metilo a una molécula aceptora y queda SAH. La SAH pierde la adenosina y queda homocisteína. Y la homocisteína, o vuelve a ser metionina, o sale del ciclo.

Por eso la homocisteína es el marcador del ciclo. Cuando falta folato, B12 o B6, se acumula. Qué significa cuando sube y cómo se interpreta está en [homocisteína](./homocisteina/index.html).

Remetilación y transulfuración: las dos salidas de la homocisteína

La remetilación es el camino de vuelta de la homocisteína a metionina, y tiene dos vías. La principal es la de la metionina sintasa, que necesita el 5-metiltetrahidrofolato como donante y la B12 como cofactor: si falta cualquiera de los dos, la vía se frena.

La vía alternativa usa betaína, un derivado de la colina, y la enzima betaína-homocisteína metiltransferasa. No depende del folato ni de la B12, y solo funciona en el hígado y el riñón. Los dos nutrientes se desarrollan en [betaína](./betaina/index.html) y en [colina](./colina/index.html).

La salida sin retorno es la transulfuración. La homocisteína que no se remetila pasa a cistationina y luego a cisteína por dos enzimas, la cistationina beta-sintasa y la gamma-liasa, que necesitan la forma activa de la B6, el fosfato de piridoxal. De la cisteína sale el glutatión.

El MTHFR entra antes de todo esto: es la enzima que fabrica el 5-metiltetrahidrofolato que la metionina sintasa necesita. Por eso se le atribuye tanto, y por eso se le atribuye de más.

Metilación del ADN y desmetilación: la capa epigenética

La metilación del ADN consiste en añadir un grupo metilo a citosinas, casi siempre las que van seguidas de una guanina, los sitios CpG. La citosina metilada, o 5-metilcitosina, es la marca epigenética más estudiada. Cuando el promotor de un gen está muy metilado, el gen tiende a silenciarse.

La ponen las ADN metiltransferasas (DNMT) y la retiran, en parte, las enzimas TET, que oxidan la 5-metilcitosina camino de su eliminación. Por eso la metilación del ADN es reversible, a diferencia de una mutación.

El metilo que se pone en el ADN sale de la SAM, la misma del ciclo. Es la conexión real entre lo que comes y cómo se lee tu genoma, y también la frase que más se estira en el marketing.

Los [relojes epigenéticos](./relojes-epigeneticos/index.html) se construyen sobre la regularidad con que cambian estas marcas con la edad: predicen bien la edad y siguen discutidos como medida causal del envejecimiento. Están en relojes epigenéticos, en la [guía de epigenética y envejecimiento](././longevidad/epigenetica-envejecimiento-guia-completa/index.html) y, para la reprogramación, en [reprogramación epigenética parcial](././editorial/reprogramacion-epigenetica-parcial-osk-ensayo-humanos/index.html).

Qué es el MTHFR: el gen y la enzima

MTHFR son las siglas de metilentetrahidrofolato reductasa, la enzima que convierte el 5,10-metilentetrahidrofolato en 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF), la forma del folato que circula en sangre y la que dona el metilo para remetilar la homocisteína. Se llama igual el gen que la codifica.

Los CDC lo resumen así: «People with an MTHFR gene variant can process all types of folate, including folic acid». Es decir, quien tiene una variante de MTHFR procesa todas las formas de folato, ácido fólico incluido, y por eso la recomendación de 400 microgramos al día para quien pueda quedarse embarazada es la misma con variante o sin ella.

Es un eslabón, no un interruptor. Si la enzima trabaja algo más despacio, llega algo menos de 5-MTHF a la remetilación y la homocisteína puede subir un poco. Cuánto sube depende de cuánto folato y cuánta riboflavina haya, no solo del gen.

Por qué se busca tanto: es el punto de partida del marketing de la metilación y de los packs de soporte, y la popularidad no se corresponde con su utilidad clínica, como se ve dos secciones más abajo. Qué es un test genético y quién puede pedirlo en España es otro tema, con su propia pieza en Marco Regulatorio.

C677T y A1298C: cuánta gente las lleva, también en España

C677T y A1298C son cambios de una sola letra que producen una enzima algo menos eficiente; a la C677T se la llama también termolábil. La guía de la ACMG estima que son homocigotos para ella más del 25 % de los hispanos y entre el 10 y el 15 % de los caucásicos norteamericanos.

Llevar alguna variante es la norma. Entre el 60 y el 70 % de la población lleva al menos una de las dos, C677T o A1298C, según una revisión de 2022 y el servicio de genética East Genomics del NHS. Corregido en esta revisión: la versión anterior daba esa cifra justo después de hablar de la C677T y no dejaba claro que cuenta las dos variantes.

En España, los datos disponibles van de un 10 % de homocigotos TT en 400 gestantes de Cantabria (Escudero 2003) a un 24 % en personas nacidas en el último cuarto del siglo XX en Málaga, frente al 14 % de las nacidas antes (Mayor-Olea 2008).

Lo que hace la TT en sangre es poco: con la misma dosis de ácido fólico, los CDC estiman que el folato en sangre de los TT es solo un 16 % más bajo de media. La variante existe; su efecto es pequeño.

La deficiencia grave de MTHFR no es la variante común

La deficiencia grave de MTHFR es otra enfermedad. Es una homocistinuria rara, de una de cada 10.000 a 50.000 personas según GeneReviews, que cuando empieza en el recién nacido cursa con microcefalia, retraso del desarrollo, convulsiones y deterioro neurológico; empieza más tarde cuanta más actividad enzimática queda. Se trata con betaína, metionina, B12 y 5-MTHF.

La variante común no la causa. GeneReviews lo dice sin ambigüedad: los homocigotos para la variante termolábil pueden tener la homocisteína algo más alta, pero no la enfermedad. Confundir las dos cosas es la base de buena parte del miedo comercial.

Corregido en esta revisión: la versión anterior definía la deficiencia grave por menos del 20 % de actividad enzimática. Ese corte se usa en la práctica, pero no es estricto: en una serie de 33 pacientes con deficiencia grave hubo actividades residuales de hasta el 34,8 % (Huemer 2016).

¿Sirve testar el MTHFR? Lo que dicen las guías y los metaanálisis

Hickey y colaboradores, en la guía de la ACMG de 2013: el estudio de los polimorfismos de MTHFR tiene una utilidad clínica mínima y no debe pedirse en la evaluación rutinaria de la trombofilia, y los homocigotos con homocisteína normal pueden tranquilizarse, porque no hay evidencia de más riesgo de trombosis venosa ni de pérdida gestacional por su genotipo. La ACMG lo reafirmó en abril de 2020 y lo reclasificó como recurso de práctica clínica, porque ya no cumple sus criterios de guía basada en la evidencia; la recomendación no cambió.

El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG), en su boletín 197 de 2018, tampoco recomienda el cribado con análisis de MTHFR ni con homocisteína en ayunas en el embarazo. Y la Society for Maternal-Fetal Medicine lo incluyó entre las pruebas innecesarias de Choosing Wisely, una lista que la web de la iniciativa ya no mantiene.

Corregido en esta revisión: la versión anterior sumaba a esta postura a la Academia Americana de Médicos de Familia (AAFP). No hemos encontrado ninguna declaración de la AAFP sobre el test de MTHFR, así que la retiramos del cuerpo, de la posición y de las preguntas.

Qué dicen los metaanálisis. Para la enfermedad coronaria, el de Clarke y colaboradores de 2012, con 48.175 casos, no encontró efecto del genotipo TT (OR 1,02): la homocisteína moderadamente alta de por vida tiene poco o ningún efecto coronario. Para la trombosis venosa, el metaanálisis de estudios publicados halló una asociación débil, un 20 % más de riesgo con TT, nula en Norteamérica (den Heijer 2005), y el mayor estudio individual, MEGA, no encontró ninguna (OR 0,94; Bezemer 2007).

Corregido en esta revisión: decíamos que los metaanálisis no hallaron asociación con la trombosis venosa. La hay en los estudios publicados, es débil y no cambia la conducta, que es lo que concluye la ACMG. La consecuencia práctica sigue igual: se mide la homocisteína, no el gen.

TPMT y NUDT15: la metilación lenta que sí cambia un tratamiento

La tiopurina metiltransferasa (TPMT) inactiva por metilación los fármacos tiopurínicos, como la azatioprina y la mercaptopurina. Quien hereda poca o ninguna actividad es, literalmente, un metilador lento: con la dosis habitual se expone a una toxicidad grave.

La ficha técnica española de Imurel, revisada en noviembre de 2025, es explícita: se recomienda evaluar la actividad de la TPMT antes de iniciar el tratamiento. Según la misma ficha, alrededor del 0,3 % de los pacientes tiene dos alelos no funcionales. La de Immufalk calcula que en torno al 10 % tiene actividad reducida y añade que se puede considerar el genotipo de NUDT15, otra enzima de la misma ruta.

La guía internacional CPIC, actualizada en 2025, recomienda en los metabolizadores lentos de TPMT o NUDT15 con enfermedad no maligna considerar otro inmunosupresor, y en el cáncer empezar con dosis unas diez veces menores.

La lección para esta entrada: existe una metilación lenta genética con consecuencias medibles, y se busca con un análisis que pide el médico antes de un fármaco concreto, no con un test de consumo.

Inframetilación y sobremetilación: un concepto sin validar

Inframetilación y sobremetilación son categorías de algunos protocolos de medicina integrativa, que clasifican a las personas por su histamina en sangre total y les asignan suplementos según el grupo.

No hemos encontrado ninguna validación revisada por pares de la histamina en sangre como marcador del estado de metilación, ni del esquema de tratamiento. Lo publicado es una serie de 207 pacientes, antes y después, sin grupo control, del propio autor del método (Walsh, Physiol Behav 2004).

El concepto hermano, la piroluria, tiene una revisión que desaconseja su test como herramienta de cribado o de tratamiento y no encontró ningún ensayo controlado con placebo (Warren y colaboradores, 2021). El patrón es el mismo: un marcador sin validar que justifica un protocolo de suplementos.

Veredicto: no es un diagnóstico. Si alguien te clasifica como metilador lento o rápido con un análisis de histamina, te está vendiendo un protocolo, no midiendo una enzima.

Suplementos para la metilación: qué dice la evidencia

Una regla ordena la sección: la metilación no se sube como un depósito. Lo que funciona es corregir un déficit medido de B12, folato o B6; lo demás tiene poco respaldo o ninguno.

Vitamina B12. Es el cofactor de la metionina sintasa. Según los NIH, su déficit es más frecuente en personas mayores, veganos y quienes toman metformina o protectores gástricos durante años. Corregir un déficit medido es medicina razonable; sin déficit, no hemos encontrado un beneficio demostrado para la metilación.

Ácido fólico. Es la recomendación con más respaldo de toda la sección: 400 microgramos al día en mujeres que puedan quedarse embarazadas para prevenir defectos del tubo neural, según los CDC y la OMS, también con una variante de MTHFR. El detalle está en [ácido fólico en el embarazo](././embarazo/acido-folico-embarazo-mthfr-metilfolato/index.html).

Metilfolato (5-MTHF). Es la forma activa y se vende como un atajo que salta el MTHFR. Pero, como se ha visto, quien tiene una variante procesa también el ácido fólico, y no hemos encontrado una ventaja clínica demostrada del metilfolato en personas sanas.

Riboflavina (B2), el único caso con ensayos en que el genotipo cambia la respuesta. La enzima MTHFR depende de la riboflavina. En ensayos del grupo de Ulster, la homocisteína bajó hasta un 22 % solo en los homocigotos TT, y un 40 % en quienes partían con poca riboflavina (McNulty 2006); en TT hipertensos, 1,6 mg al día durante 16 semanas bajaron la tensión 13,2 y 7,5 mmHg (Horigan 2010). Es investigación de un grupo, no una recomendación de guía que hayamos encontrado. La ficha está en [riboflavina](././suplementos/riboflavina/index.html).

Vitamina B6. Es el cofactor de la transulfuración, y su exceso tiene un riesgo documentado: EFSA fijó en 2023 el límite superior en adultos en 12 mg al día por neuropatía periférica.

Betaína y colina. La betaína alimenta la vía alternativa de la remetilación y baja la homocisteína, pero a partir de 4 gramos al día sube el colesterol total y el LDL. La colina es su precursora. Las dos tienen su ficha, en [betaína](./betaina/index.html) y [colina](./colina/index.html).

SAMe. Se vende como suplemento, sobre todo para el ánimo. En depresión, la revisión Cochrane de 2016 no pudo sacar conclusiones firmes por la baja calidad de la evidencia, y no es un modo demostrado de subir la metilación.

La regla final: acompañan, no sustituyen. Y quien lleve tu tratamiento debe saber lo que tomas, porque el ácido fólico interacciona con fármacos de uso común.

Suplementos desaconsejados para la metilación y por qué

Siete productos o usos que se venden para la metilación y que, con la evidencia en la mano, no merecen tu dinero; dos de ellos tienen además un riesgo propio. Cada uno con su motivo.

• El pack de metilación por un genotipo MTHFR sin déficit medido. Metilfolato, B12 metilada y betaína porque un test de consumo encontró una variante que lleva más de la mitad de la población. La ACMG atribuye al genotipo una utilidad clínica mínima, y los CDC dicen que el ácido fólico funciona igual con la variante. Motivo del desaconsejo: trata un genotipo, no un déficit, y el genotipo no cambia la conducta.
• Cambiar el ácido fólico por metilfolato porque no metilas bien. Quien tiene una variante de MTHFR procesa todas las formas de folato, según los CDC. Y el límite superior que fija EFSA, 1 mg al día en adultos, cuenta juntos el ácido fólico y el 5-MTHF: el metilfolato no es una forma libre de límite. Motivo del desaconsejo: no tiene ventaja clínica demostrada y su límite de seguridad es el mismo.
• Ácido fólico a dosis altas sin comprobar la vitamina B12. Mucho folato puede corregir la anemia del déficit de B12 sin frenar su daño neurológico, y los NIH señalan además que podría precipitarlo o agravarlo. La ficha técnica del metotrexato aconseja comprobar la B12 antes de suplementar folato, sobre todo por encima de los 50 años. Motivo del desaconsejo: puede ocultar o empeorar un déficit de B12 cuyo daño neurológico puede ser irreversible.
• Betaína a dosis altas para optimizar la metilación. A partir de 4 gramos al día sube el colesterol total y el LDL. Con 6 gramos al día durante seis semanas, el LDL subió 0,36 mmol/l frente a placebo, y los autores advirtieron que eso podía anular el beneficio de bajar la homocisteína (Olthof 2005). Motivo del desaconsejo: cambia un marcador por otro peor en quien no tiene nada que corregir.
• Vitamina B6 a dosis altas como apoyo de la transulfuración. La relación entre el exceso de vitamina B6 y la neuropatía periférica está bien establecida, y EFSA fijó en 2023 el límite superior en adultos en 12 mg al día. Conviene sumar lo que aportan juntos todos los complejos que se toman. Motivo del desaconsejo: el riesgo de neuropatía es real y el beneficio sin déficit no está demostrado.
• SAMe para subir la metilación en una persona sana. No hay ensayo que la respalde para ese fin, la evidencia en depresión es de baja calidad, y los NIH advierten de interacción con antidepresivos, de empeoramiento de la manía en el trastorno bipolar y de menor efecto de la levodopa. Motivo del desaconsejo: tiene interacciones reales y ningún beneficio demostrado para esa indicación.
• Protocolos de inframetilación o sobremetilación basados en histamina en sangre. No hay validación revisada por pares del marcador ni del esquema de suplementos; lo publicado es una serie sin grupo control del propio autor del método. Motivo del desaconsejo: convierte un marcador sin validar en un tratamiento de por vida.

Contraindicaciones e interacciones que hay que conocer

Lo esencial: con metotrexato o fenitoína, el ácido fólico solo lo pauta el médico que lleva el tratamiento. Con metformina o protectores gástricos durante años, la B12 se vigila. La SAMe no se combina con antidepresivos ni se toma con trastorno bipolar sin supervisión. Y el límite de EFSA para el ácido fólico, 1 mg al día en adultos, incluye el metilfolato.

Metotrexato. El ácido fólico o el folínico reducen parte de su toxicidad, y por eso el médico puede pautarlos, pero la ficha técnica advierte de que los preparados vitamínicos con ácido fólico o sus derivados pueden disminuir su eficacia. Con metotrexato, ningún suplemento con folato fuera de lo que indique quien lo prescribe.

Fenitoína. La ficha técnica de Epanutin advierte de que tomar ácido fólico junto con fenitoína puede disminuir el control de las convulsiones. En epilepsia, el ácido fólico se decide con el neurólogo.

Metformina y protectores gástricos. La ficha técnica de la metformina clasifica la bajada de la vitamina B12 como efecto adverso frecuente, que aumenta con la dosis y la duración, y pide vigilarla sin retirar el fármaco. Los NIH añaden los inhibidores de la bomba de protones y los antihistamínicos H2.

SAMe. Según los NIH, puede interactuar con antidepresivos y con otros productos que suben la serotonina, empeorar la manía en el trastorno bipolar y reducir el efecto de la levodopa.

Límites de EFSA. Ácido fólico y 5-MTHF suplementarios, juntos: 1 mg al día en adultos, embarazadas incluidas, fijado por el riesgo de progresión neurológica en el déficit de B12. Vitamina B6: 12 mg al día, por neuropatía periférica. Para la betaína no hemos encontrado un límite oficial, pero su efecto sobre el LDL empieza en 4 gramos al día.

Y la regla general: quien lleve tu tratamiento debe tener la lista completa de lo que tomas, incluidos los productos que consideras inocuos.

Déficit de B12, óxido nitroso y homocistinuria: señales que no esperan

Lo esencial: el entumecimiento o el hormigueo de manos y pies, o el deterioro de la memoria, pueden ser un déficit de B12 aunque no haya anemia: se consulta pronto, porque el daño puede volverse irreversible. Si además ha habido consumo recreativo de óxido nitroso, la consulta es urgente.

El déficit de B12 puede dañar los nervios antes que la sangre. Los NIH describen entumecimiento y hormigueo en manos y pies, y advierten de que estos síntomas neurológicos pueden aparecer sin anemia, así que el diagnóstico precoz importa para evitar un daño irreversible. Con esos síntomas se consulta pronto, sobre todo si eres mayor, vegano o tomas metformina.

El óxido nitroso recreativo inactiva la B12. Una serie de 2025 describe daño neurológico con la B12 en sangre normal o casi normal en todos los pacientes menos uno; los marcadores que lo delatan son la homocisteína y el ácido metilmalónico. Consumo de óxido nitroso en globos más síntomas neurológicos es una consulta urgente.

La homocistinuria por deficiencia grave de MTHFR es terreno de la pediatría y de las enfermedades metabólicas, no de los suplementos: microcefalia, retraso del desarrollo y convulsiones en los primeros meses. No tiene nada que ver con la variante común.

Cómo se mide y qué pedir, en este orden

En la práctica, la metilación se evalúa con una analítica de sangre: homocisteína, vitamina B12 y folato, y ácido metilmalónico cuando la B12 es dudosa. Una homocisteína alta obliga a buscar su causa, empezando por los déficits de B12, folato y B6. El camino está en [homocisteína](./homocisteina/index.html).

La relación SAM/SAH describe la capacidad de metilar, pero es una medida de laboratorio de investigación, no una prueba clínica habitual.

Los test de consumo de metilación del ADN miden relojes epigenéticos, que estiman una edad biológica; no dicen si tu ciclo funciona. Los de genotipo MTHFR dicen qué variante llevas, no si te falta algo. Lo que se vende como edad biológica se analiza en [TruDiagnostic](././empresas/trudiagnostic/index.html).

El orden correcto: síntomas o factores de riesgo, analítica, corrección del déficit y control. El genotipo de MTHFR no entra en ese circuito, y el de TPMT solo antes de una tiopurina. Si tras reponer un déficit la homocisteína sigue alta, lo que toca es consultar, no subir la dosis de suplementos.

Bajar la homocisteína con vitaminas B no reduce los infartos ni la mortalidad; la revisión Cochrane de 2017 solo encontró una reducción pequeña del ictus, un riesgo relativo de 0,90. Los ensayos están en [homocisteína y prevención cardiovascular](././longevidad/homocisteina-prevencion-cardiovascular-evidencia/index.html). Corregido en esta revisión: la versión anterior decía que no reducía eventos cardiovasculares, sin el matiz del ictus.

Tabla citable

Afirmaciones sobre la metilación y su respaldo real, auditado por exomapeptides.mx.

La posición de KRECE

La metilación es bioquímica de base, no un depósito que se rellena. El cuerpo la regula con varias vías de reserva. Lo que funciona es corregir un déficit medido de B12, folato o B6; la idea de subir tu metilación con un pack es comercial, no fisiológica.

Llevar una variante de MTHFR es la norma, y testarla casi nunca cambia nada. Entre el 60 y el 70 % de la población lleva al menos una de las dos variantes comunes. La ACMG le atribuye una utilidad clínica mínima y los CDC recomiendan la misma dosis de ácido fólico con variante o sin ella. Lo que se mide es la homocisteína, no el gen.

El ácido fólico no es inferior al metilfolato para la mayoría. Quien tiene una variante procesa el ácido fólico, según los CDC, y el límite de seguridad de EFSA cuenta los dos juntos. El metilfolato no es un atajo ni una forma libre de riesgo.

Los metiladores lentos existen, pero no son los que te venden. La metilación lenta con consecuencias clínicas demostradas es la de TPMT y NUDT15 ante la azatioprina, y la mide el médico antes del fármaco. La inframetilación diagnosticada con histamina en sangre no tiene validación publicada.

Corregir déficits sí; suplementar un genotipo, no. Bajar la homocisteína con vitaminas B no reduce infartos ni mortalidad, con una reducción pequeña del ictus. Nos mojamos: en metilación, lo que funciona es una analítica y la corrección de lo que falte, y en esta revisión hemos corregido tres afirmaciones de la versión anterior.

Preguntas frecuentes

¿Qué es la metilación?

La transferencia de un grupo metilo (CH3) de una molécula a otra, que hacen unas enzimas llamadas metiltransferasas. El donante universal es la S-adenosilmetionina (SAM). Regula qué genes se leen, fabrica y degrada neurotransmisores y recicla la homocisteína.

¿Qué es el ciclo de la metilación?

El ciclo de la metionina: la metionina forma SAM, la SAM cede su metilo y queda homocisteína, y la homocisteína se remetila a metionina con metilfolato y B12, o con betaína en el hígado y el riñón. Lo que no se remetila sale por transulfuración, que necesita vitamina B6.

¿Qué es el MTHFR?

La metilentetrahidrofolato reductasa, la enzima que fabrica el 5-metiltetrahidrofolato que dona el metilo para remetilar la homocisteína, y el gen que la codifica. Sus variantes C677T y A1298C son comunes: entre el 60 y el 70 % de la población lleva al menos una.

¿Tengo que hacerme el test del gen MTHFR?

Para la inmensa mayoría, no. La ACMG le atribuye una utilidad clínica mínima y desaconseja pedirlo en el estudio de trombofilia o de pérdida gestacional, y el ACOG tampoco lo recomienda en el embarazo. Si hay sospecha clínica, se mide la homocisteína, con B12 y folato.

¿Es mejor el metilfolato que el ácido fólico?

No hay una ventaja clínica demostrada en personas sanas. Según los CDC, quien tiene una variante de MTHFR procesa todas las formas de folato, ácido fólico incluido, y debe tomar los mismos 400 microgramos si puede quedarse embarazada. El límite de seguridad de EFSA cuenta los dos juntos.

¿Qué es un metilador lento?

En farmacología, quien hereda poca actividad de la enzima TPMT o NUDT15 y metaboliza mal la azatioprina; la ficha técnica española recomienda medir la TPMT antes del tratamiento. La inframetilación que algunos protocolos diagnostican con histamina en sangre no tiene validación publicada.

Fuentes de información

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