Dihexa

Ficha técnica

Código de desarrollo

PNB-0408

Identidad y composición

Dihexa es un oligopéptido sintético derivado de la angiotensina IV, estudiado exclusivamente en investigación preclínica sobre neuroplasticidad y deterioro cognitivo. No está aprobado para uso clínico. Su fórmula molecular confirmada es C27H44N4O5 (PubChem CID 129010512), correspondiente a un dipéptido Tyr-Ile modificado.

Estructuralmente se describe como N-hexanoil-L-Tyr-L-Ile-(6)-aminohexanoamida, con extremo N-terminal hexanoilo y C-terminal aminohexanoamida. Su nombre IUPAC/PubChem es N-(1-Oxohexyl)-L-tyrosyl-N-(6-amino-6-oxohexyl)-L-isoleucinamide. Se le identifica también por los sinónimos PNB-0408, N-hexanoic-Tyr-Ile-(6)-aminohexanoic amide y N-hexanoyl-Tyr-Ile-(6)aminohexanoamide.

• Peso molecular: aproximadamente 504.66 g/mol, valor calculado a partir de la fórmula C27H44N4O5 (dato derivado, no leído directamente de la página de PubChem consultada).
• CAS: no se dispone de un número CAS confirmado en fuentes de referencia verificadas, por lo que se omite.

Esta presentación corresponde a un formato de 20 mg × 25 tabletas destinado a fines de investigación.

Mecanismo de acción

El mecanismo propuesto para Dihexa parte de su origen como análogo de la angiotensina IV (AngIV: Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) y de su derivado Nle1-AngIV. Según la descripción original de Benoist et al. (2014; PMID 25187433), Dihexa se uniría con alta afinidad al factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y potenciaría la fosforilación de su receptor c-Met en presencia de concentraciones subumbral de HGF, promoviendo espinogénesis y sinaptogénesis en el hipocampo. En ese trabajo, los efectos procognitivos se bloquearon con un antagonista de HGF y con shRNA dirigido a c-Met.

Advertencia crítica: ese estudio fundacional fue retractado en abril de 2025 (PMID 40312093) tras una investigación de Washington State University que concluyó que se falsificaron figuras y datos en trabajos coautorados. Por lo tanto, la evidencia primaria que sustenta el mecanismo HGF/c-Met de Dihexa está seriamente comprometida y debe tratarse como no confiable hasta que existan replicaciones independientes. Lo anterior se ofrece con fines educativos sobre la hipótesis mecanística, no como evidencia de actividad.

Farmacocinética

No existen parámetros farmacocinéticos confirmados por fuentes independientes. En la publicación de Benoist et al. (2014; PMID 25187433) —posteriormente retractada por falsificación de datos (PMID 40312093)— Dihexa se describió cualitativamente como oralmente activo y permeable a la barrera hematoencefálica. Dado el origen retractado de esos datos, la biodisponibilidad oral, la penetración al SNC y la vida media de Dihexa deben considerarse no verificadas y desconocidas. No es posible ofrecer valores de vida media ni de biodisponibilidad respaldados por evidencia confiable.

Evidencia científica

La evidencia disponible sobre Dihexa es escasa, preliminar y exclusivamente preclínica (roedores y cultivos neuronales), enfocada en modelos de deterioro cognitivo tipo enfermedad de Alzheimer y de neuroplasticidad. No hay ensayos clínicos registrados de Dihexa (PNB-0408) en humanos. El cuerpo central de evidencia provino del grupo de Harding en Washington State University, pero su publicación clave fue retractada por falsificación de datos (PMID 40312093; original PMID 25187433), lo que reduce fuertemente la solidez del contexto de investigación.

No debe interpretarse ninguna evidencia de eficacia ni de seguridad en humanos. Cualquier interés investigativo se enmarca en un compuesto de perfil incierto cuya base experimental principal está comprometida.

Aplicaciones de investigación

Producto para uso en investigación.

• Puede ser de interés para: estudios in vitro y preclínicos en modelos animales o cultivos neuronales; caracterización analítica de identidad química; investigación exploratoria sobre la vía HGF/c-Met y péptidos derivados de angiotensina IV, siempre bajo protocolos institucionales y controles apropiados.
• No aplica para: uso clínico, uso clínico, diagnóstico, tratamiento de ninguna condición, ni cualquier aplicación en personas o animales de compañía. No es un producto alimenticio, suplemento ni medicamento.

Given que la evidencia primaria del compuesto fue retractada, todo uso debe considerarse de naturaleza exploratoria y sin expectativas de resultado.

Protocolos de investigación

No existen protocolos de dosificación validados. La única referencia cuantitativa proviene de Benoist et al. (2014; PMID 25187433), que describió una dosis oral de 2 mg/kg en ratas con supuesto alcance al SNC; sin embargo, esa publicación fue retractada por falsificación de datos (PMID 40312093), por lo que dicho valor no constituye una guía confiable ni reproducible.

En consecuencia, no se dispone de rangos de dosis, vías de administración ni esquemas experimentales respaldados por evidencia independiente. El diseño de cualquier protocolo de investigación queda a criterio del investigador y de la revisión de su comité correspondiente.

Reconstitución

Esta presentación es en tabletas de 20 mg, un formato sólido que, a diferencia de los péptidos liofilizados inyectables, no requiere reconstitución con agua bacteriostática para su manejo habitual.

Como referencia general de laboratorio: cuando un péptido se suministra liofilizado y se necesita una solución para trabajo in vitro, suele reconstituirse con agua bacteriostática (agua con ~0.9% de alcohol bencílico) o con un disolvente compatible, añadiendo el líquido lentamente por la pared del vial y dejando disolver sin agitación vigorosa. Para un formato en tableta, cualquier preparación de solución analítica dependerá del disolvente y la concentración requeridos por el ensayo específico.

Estabilidad y conservación

Como guía general de manejo de laboratorio, un formato sólido en tabletas se conserva mejor en un lugar fresco, seco y protegido de la luz y la humedad, en su envase cerrado. Muchos péptidos se benefician de almacenamiento en refrigeración (2-8 °C) para periodos prolongados y de congelación para conservación a largo plazo del material sin abrir.

Una vez preparada cualquier solución para uso analítico, la estabilidad disminuye respecto al material sólido; conviene mantenerla en frío, alícuotarla para evitar ciclos repetidos de congelación-descongelación y usarla en ventanas cortas. Estos son criterios estándar de manejo, no parámetros de estabilidad específicos medidos para Dihexa.

Perfil de seguridad

El perfil de seguridad de Dihexa es esencialmente desconocido. No existen datos de seguridad ni de toxicología en humanos, y no hay ensayos clínicos registrados. La publicación preclínica principal no reportó datos formales de eventos adversos ni de toxicidad y, además, fue retractada por falsificación de datos (PMID 40312093).

Se ha señalado una preocupación teórica asociada a su clase: al potenciar la vía HGF/c-Met —implicada en proliferación celular y oncogénesis— podría plantear un riesgo proliferativo/oncológico teórico. Este riesgo no está caracterizado experimentalmente para Dihexa. Ante la ausencia de datos, debe manejarse con precaución estricta de laboratorio y bajo el supuesto de que su toxicidad no está definida.

Contexto comparativo

Dihexa se ubica dentro de los péptidos derivados de la angiotensina IV y de su análogo Nle1-AngIV. A diferencia de los péptidos AngIV nativos, se diseñó buscando mayor estabilidad metabólica, actividad por vía oral y penetración al sistema nervioso central, propiedades que dichos péptidos originales no poseen.

Es importante no confundirlo con fosgonimeton (ATH-1017, Athira Pharma), otro modulador del sistema HGF/c-Met que sí avanzó a ensayos clínicos. Fosgonimeton no es Dihexa: son compuestos distintos. Mientras aquel llegó a fase clínica, Dihexa permanece en fase puramente preclínica, y su evidencia mecanística fundacional fue retractada.

Historia y desarrollo

Dihexa (código de desarrollo PNB-0408) fue diseñado como un oligopéptido sintético a partir de la angiotensina IV y de su análogo Nle1-AngIV, con el objetivo de obtener mayor estabilidad metabólica, actividad oral y penetración al SNC. El cuerpo central de su investigación provino del grupo de Harding en Washington State University, orientado a modelos de deterioro cognitivo tipo Alzheimer y neuroplasticidad.

En abril de 2025, el artículo fundacional de Benoist et al. (2014) fue retractado (PMID 40312093) luego de que una investigación institucional concluyera que la coautora Leen Kawas falsificó figuras y datos en su tesis y en varios artículos coautorados (2011-2014). Este hecho marca el estado actual del compuesto: una molécula de interés histórico cuya base experimental principal quedó comprometida y sin replicación independiente confiable.

Preguntas frecuentes

Reseñas verificadas

Calificación promedio: 4.8 de 5, basada en 5 reseñas de investigadores verificados.

Referencias científicas (2)

Literatura revisada por pares sobre Dihexa, con su identificador PubMed cuando está disponible:

• Stem cell, Granulocyte-Colony Stimulating Factor and/or Dihexa to promote limb function recovery in a rat sciatic nerve damage-repair model: Experimental animal studies (Weiss JB et al. · Annals of medicine and surgery (2012) · 2021) PMID 34703584.
• AngIV-Analog Dihexa Rescues Cognitive Impairment and Recovers Memory in the APP/PS1 Mouse via the PI3K/AKT Signaling Pathway (Sun X et al. · Brain sciences · 2021) PMID 34827486.

Otros péptidos de investigación relacionados

• Enclomifeno
• Estenabólico
• KPV Oral
• Ligandrol (LGD-4033)
• Ostarina