FOXO4-DRI

Ficha técnica

CAS

2460055-10-9

Fórmula molecular

C228H388N86O64

Peso molecular

5358.15 g/mol

Identidad y composición

FOXO4-DRI es un péptido senolítico de investigación diseñado para interferir con la interacción FOXO4-p53, un eje implicado en la supervivencia de células senescentes. Se estudia exclusivamente en modelos preclínicos como herramienta para eliminar selectivamente células senescentes (senolisis). Producto para uso en investigación.

En cuanto a su identidad química, se trata de un péptido D-retro-inverso derivado de una región de FOXO4 fusionado a un dominio penetrante de células rico en arginina; el diseño con D-aminoácidos busca resistencia a proteasas conservando la topología de las cadenas laterales. Su fórmula molecular reportada es C228H388N86O64 (base libre), confirmada en la ficha de PubChem (CID 167312269).

No se dispone de un número CAS ni de un peso molecular verificados en las fuentes de referencia consultadas, por lo que esos campos se omiten deliberadamente. La secuencia exacta de aminoácidos aparece en literatura y catálogos, pero no fue confirmada en la ficha de PubChem, de modo que aquí se describe de forma cualitativa y no se afirma como dato de referencia.

Entre sus sinónimos figuran: FOXO4 D-Retro-Inverso, Proxofim y FOXO4-p53 interaction inhibitor.

Mecanismo de acción

FOXO4-DRI es un péptido D-retro-inverso diseñado a partir de una región de FOXO4 con el objetivo de interferir con el eje FOXO4-p53, considerado crítico para la viabilidad de las células senescentes. El formato D-retro-inverso se emplea para buscar mayor estabilidad frente a proteasas manteniendo la disposición espacial de las cadenas laterales.

Evidencia estructural reciente obtenida por RMN en solución muestra que FOXO4-DRI, un péptido intrínsecamente desordenado, se une directamente al dominio de transactivación desordenado de p53 (p53TAD2), formando un complejo transitoriamente plegado; la fosforilación de p53 aumentaría la afinidad tanto por FOXO4 como por FOXO4-DRI (PMID 40593617).

Según el modelo propuesto, la disrupción de la interacción FOXO4-p53 conduce a la exclusión de p53 del núcleo y a apoptosis selectiva (senolisis) de células senescentes. Tanto el fragmento derivado de FOXO4 como el componente catiónico penetrante de células contribuirían a la unión.

Farmacocinética

No se localizó una fuente primaria revisada por pares que reporte parámetros farmacocinéticos cuantitativos (vida media, biodisponibilidad) en humanos para FOXO4-DRI.

El diseño D-retro-inverso está motivado teóricamente por una mayor estabilidad frente a proteasas en comparación con péptidos de L-aminoácidos, pero no se confirmó un valor numérico de vida media en las fuentes abiertas consultadas. Cualquier caracterización cinética adicional queda pendiente de estudios formales.

Evidencia científica

La evidencia disponible es preliminar y exclusivamente preclínica (ensayos in vitro y modelos animales). No se identificaron ensayos clínicos registrados en humanos en ClinicalTrials.gov, y no es un fármaco aprobado por ninguna agencia regulatoria.

Entre las indicaciones exploradas en modelos preclínicos y cultivos celulares se han investigado: la senescencia asociada a la edad, la insuficiencia de secreción de testosterona atribuida a células de Leydig senescentes en ratones envejecidos (PMCID PMC7053614), la senescencia de condrocitos humanos expandidos in vitro y la senescencia de células endoteliales por la vía de p53.

Estos hallazgos deben interpretarse como preclínicos y no trasladables directamente a humanos. La confianza global de la información es media, con varios campos de identidad y seguridad aún no verificados.

Aplicaciones de investigación

Producto para uso en investigación.

Dado el estado actual de la evidencia, FOXO4-DRI se posiciona como herramienta de laboratorio para estudios de senescencia celular.

Ideal para (contextos de investigación):

• Estudios in vitro sobre la senolisis y el eje FOXO4-p53.
• Investigación mecanística de la interacción FOXO4-DRI con el dominio de transactivación de p53.
• Modelos animales preclínicos de senescencia asociada a la edad.
• Ensayos de cultivo celular con condrocitos o células endoteliales senescentes.

No aplica para:

• uso clínico, uso diagnóstico o terapéutico.
• Autoadministración o cualquier uso clínico.
• Situaciones que requieran un producto aprobado por agencias regulatorias.

Protocolos de investigación

El payload de investigación no incluye cifras específicas de dosis, concentraciones ni esquemas de administración validados en estudios, por lo que no se reportan valores numéricos aquí para evitar afirmaciones no respaldadas.

Las indicaciones estudiadas (por ejemplo, la eliminación selectiva de células de Leydig senescentes en ratones envejecidos, PMCID PMC7053614) se realizaron en contextos preclínicos con diseños experimentales propios de cada laboratorio. Cualquier protocolo de uso en investigación debe definirse con base en la literatura primaria correspondiente y en las prácticas del laboratorio, no en esta ficha.

La presentación de referencia es de 10 mg de péptido liofilizado.

Reconstitución

Como guía general de manejo de laboratorio para péptidos liofilizados, FOXO4-DRI suele reconstituirse con agua bacteriostática (agua estéril con aproximadamente 0.9% de alcohol bencílico), que ayuda a limitar el crecimiento microbiano en viales de uso múltiple.

Pasos generales sugeridos:

• Dejar que el vial alcance temperatura ambiente antes de abrir.
• Añadir el diluyente dejando que escurra lentamente por la pared interna del vial, sin inyectar directamente sobre el polvo.
• No agitar con fuerza; girar suavemente hasta disolución completa.
• El volumen de diluyente se elige según la concentración de trabajo deseada.

Esta es una orientación cualitativa estándar de laboratorio y no un protocolo clínico.

Estabilidad y conservación

Como práctica estándar de manejo de laboratorio:

• Liofilizado (polvo): el péptido en polvo es más estable y suele conservarse en refrigeración o congelación, protegido de la humedad y la luz, hasta su reconstitución.
• Reconstituido (en solución): una vez disuelto, el péptido es menos estable y conviene mantenerlo en refrigeración, usarlo en un plazo corto y evitar ciclos repetidos de congelación-descongelación.

El diseño D-retro-inverso se propone teóricamente para mejorar la resistencia frente a proteasas, pero esto no sustituye las buenas prácticas de almacenamiento en frío. Estas recomendaciones son cualitativas y generales para el manejo de péptidos en investigación.

Perfil de seguridad

No se identificaron datos de seguridad en humanos, ya que no existen ensayos clínicos registrados para FOXO4-DRI. La información disponible se limita a modelos preclínicos.

Dado que el mecanismo propuesto activa la apoptosis mediada por p53, se ha planteado una preocupación teórica general sobre posibles efectos fuera de objetivo en tejidos no senescentes; sin embargo, no se documentó un perfil de toxicidad formal en las fuentes revisadas.

No se dispone de contraindicaciones clínicas establecidas. Por su naturaleza de material de investigación, debe manipularse con equipo de protección adecuado y siguiendo las prácticas de bioseguridad del laboratorio. No es para uso clínico.

Contexto comparativo

FOXO4-DRI pertenece a la clase de compuestos senolíticos, que buscan eliminar selectivamente células senescentes. Dentro de esta clase se encuentran también moléculas pequeñas como la combinación dasatinib + quercetina, el navitoclax (inhibidor de BCL-2/BCL-xL) y la fisetina.

La diferencia mecanística principal es que FOXO4-DRI es un péptido dirigido específicamente al eje FOXO4-p53, en lugar de actuar sobre la familia de proteínas BCL-2 como varios senolíticos de molécula pequeña. Este direccionamiento se ha propuesto teóricamente como una vía de selectividad distinta.

Se trata de una comparación de clase mecanística general y no implica superioridad demostrada de un compuesto sobre otro.

Historia y desarrollo

FOXO4-DRI surgió como un péptido de diseño racional creado a partir de una región de la proteína FOXO4, con el propósito de interrumpir su interacción con p53 en células senescentes. El formato D-retro-inverso (uso de D-aminoácidos con orden invertido) se eligió para buscar resistencia a la degradación por proteasas conservando la topología de las cadenas laterales, y se le fusionó un dominio penetrante de células rico en arginina para favorecer su entrada celular.

Su desarrollo se ha mantenido en el ámbito de la investigación preclínica, con estudios in vitro y en modelos animales sobre senescencia asociada a la edad. Trabajos estructurales más recientes por RMN han precisado que su blanco es el dominio de transactivación desordenado de p53 (PMID 40593617). Es conocido también por el sinónimo Proxofim. A la fecha no cuenta con ensayos clínicos registrados ni aprobación regulatoria.

Preguntas frecuentes